Alfa-ketoglutaran – eliksir młodości? Przegląd badań

Starzenie się to złożony proces biologiczny zależny od wielu czynników, który objawia się stopniowym obniżeniem sprawności procesów fizjologicznych: osłabieniem mięśni, kości i skóry oraz pogorszeniem pracy mózgu, a także większą podatnością na różne schorzenia.

Starzenie się to nieodłączna część cyklu życia. Jednak w znacznym stopniu możemy zadbać o utrzymanie jak najlepszego zdrowia w podeszłym wieku. Warto w tym celu wprowadzić zmiany stylu życia. Jego fundamentami powinny być:

• regularna aktywność fizyczna,
• dobrze zbilansowana dieta, najlepiej śródziemnomorska,
• odpowiednia ilość regenerującego snu.

Dodatkowo można stosować suplementy wspierające procesy komórkowe, które spowalniają starzenie. Duże zainteresowanie wśród naukowców w tym kontekście wzbudza zwłaszcza alfa-ketoglutaran (AKG).

Alfa-ketoglutaran – substancja z głębi mitochondriów

Alfa-ketoglutaran to związek naturalnie wytwarzany w ludzkim organizmie. Jednak nie jesteśmy w stanie dostarczyć go z dietą w ilościach pokrywających nasze zapotrzebowanie. Poza tym jego poziom obniża się wraz z wiekiem.

AKG jest syntetyzowany w mitochondriach jako jeden z metabolitów cyklu Krebsa (zwanego też cyklem kwasu cytrynowego). Powstaje w wyniku reakcji dehydrogenazy izocytrynianowej jako produkt utlenienia i dekarboksylacji izocytrynianu. Następnie AKG zostaje przekształcony do sukcynylo-CoA przez kompleks dehydrogenazy alfa-ketoglutaranu, podczas którego uwalniany jest CO₂ i powstaje NADH.

Jako element cyklu Krebsa AKG jest nieustannie produkowany i zużywany, a jego obecność jest niezbędna dla prawidłowego przebiegu procesów metabolicznych i produkcji energii komórkowej.

Jednak to nie jedyny sposób, w jaki organizm pozyskuje AKG. Może on również powstawać poprzez dezaminację glutaminianu — aminokwasu tworzonego z glutaminy.

Alfa-ketoglutaran – jak wpływa na starzenie?

Działanie alfa-ketoglutaranu poddano w ostatnich latach licznym analizom. Ciekawe efekty działania tej substancji zaobserwowano w badaniach na nicieniach Caenorhabditis elegans. Gdy substancję tę dodano do ich pożywki, żyły średnio o połowę dłużej, a objawy związane z wiekiem pojawiały się u nich znacznie później. Z kolei u zwierząt, którym podawano AKG zauważono również zwiększoną aktywność procesów autofagii, które pomagają komórkom w samooczyszczaniu, a w konsekwencji spowalniają procesy starzenia.

Badania z udziałem ludzi również dostarczyły obiecujących rezultatów. U zdrowych dorosłych, którzy codziennie przez siedem miesięcy przyjmowali 1 gram wapniowej postaci alfa-ketoglutaranu, analiza epigenetyczna wykazała znaczące zmniejszenie wieku biologicznego — średnio o około osiem lat.

AKG – sposób na mocne kości, mięśnie i zdrową skórę

Starzenie organizmu wiąże się z osłabieniem tkanek – zmniejsza się masa mięśniowa, kości tracą gęstość i pojawia się większe ryzyko osteopenii, zwłaszcza u kobiet w wieku pomenopauzalnym. Jednak naukowcy sugerują, że alfa-ketoglutaran może powstrzymać te niekorzystne zmiany.

Potwierdziło to badanie, w którym brały udział kobiety po menopauzie z rozpoznaną osteopenią. Uczestniczki podzielono na dwie grupy: jedna z nich przyjmowała 6 g AKG z 1,68 g wapnia, druga natomiast otrzymywała wyłącznie wapń w porcji 1,68 g. Po upływie pół roku u osób suplementujących AKG z wapniem zauważono znaczący, bo sięgający 37%, spadek poziomu CTX (C-terminal telopeptide) — biomarkera pozwalającego zmierzyć tempo rozkładu tkanki kostnej. Dodatkowo w tej grupie odnotowano niewielki, lecz istotny wzrost mineralizacji kości o 1,6% w stosunku do uczestniczek stosujących sam wapń.

Starzenie ma też duży wpływ na wygląd skóry, która traci elastyczność – przyczyną jest spadek produkcji kolagenu po 25. roku życia. Okazuje się, że AKG pomaga pobudzić jego naturalną produkcję. Skutkuje to szybszą regeneracją i gojeniem uszkodzeń skóry.

AKG – jak działa na mózg i układ nerwowy?

Wraz z wiekiem jesteśmy też coraz bardziej narażeni na schorzenia neurologiczne, takie jak choroba Alzheimera, Parkinsona, udar mózgu. AKG może znaleźć zastosowanie jako wsparcie w wielu chorobach układu nerwowego, w tym neurodegeneracyjnych.

W trakcie przemian metabolicznych AKG może służyć jako prekursor glutaminianu, a następnie — z udziałem witaminy B6 — ulegać dalszym reakcjom prowadzącym do powstania GABA, jednego z głównych neuroprzekaźników o działaniu hamującym. Poprzez te szlaki metaboliczne związek ten może pośrednio wspierać pracę układu nerwowego, przyczyniając się do usprawnienia procesów poznawczych, w tym pamięci krótkotrwałej i długotrwałej.

AKG a procesy epigenetyczne

Starzenie się jest związane ze stopniowymi zmianami epigenetycznymi, które zaburzają sposób działania genów i wpływają na pogorszenie funkcjonowania organizmu.

Najnowsze badania wskazują na to, że AKG nie jest jedynie metabolitem, lecz pełni również funkcję cząsteczki sygnałowej i bierze udział w regulacji procesów epigenetycznych. Dotyczy to m.in. przebudowy chromatyny oraz zmian w metylacji DNA — procesów, których zakres i znaczenie rosną wraz z upływem lat. Epigenetyczne ujęcie starzenia zakłada współistnienie dwóch pozornie sprzecznych zjawisk: stopniowego obniżania się poziomu metylacji DNA oraz jednoczesnego pojawiania się specyficznych wzorców metylacji, które są typowe dla wieku starszego.

Na tej podstawie można podejrzewać, że starzenie nie jest procesem całkowicie przypadkowym, lecz wiąże się z uporządkowaną reorganizacją mechanizmów epigenetycznych. Skutkiem tej przemiany może być zmieniona aktywność genów, co zwiększa podatność organizmu na choroby związane z wiekiem. AKG może odgrywać rolę czynnika łagodzącego te zmiany, ponieważ uczestniczy jako kofaktor w działaniu enzymów należących do grupy dioksygenaz zależnych od AKG. Do enzymów tych należą m.in. białka z rodziny TET, odpowiedzialne za usuwanie grup metylowych z DNA, oraz enzymy JMJD, które regulują poziom metylacji histonów.

W komórkach nowotworowych często dochodzi do mutacji enzymów dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH1 oraz IDH2), które w warunkach fizjologicznych odpowiadają za syntezę AKG. Skutkiem tych zmian jest przejście na produkcję 2-hydroksyglutaranu (2HG) zamiast alfa-ketoglutaranu. Związek ten działa jako inhibitor dioksygenaz wymagających AKG, blokując ich aktywność w sposób konkurencyjny, co sprzyja procesom nowotworowym. W efekcie w tkankach objętych transformacją nowotworową często stwierdza się podwyższony poziom metylacji DNA, prowadzącej do modyfikacji funkcji genów.

W regulacji procesów nowotworowych ważną rolę odgrywa kolejna klasa enzymów, których aktywność zależy od alfa-ketoglutaranu — hydroksylazy prolilowe (PHD). Ich zadaniem jest kontrola poziomu czynnika HIF-1α, aktywowanego w warunkach niedotlenienia i sprzyjającego rozwojowi nowotworów, poprzez kierowanie go do degradacji.

Prawidłowe funkcjonowanie hydroksylaz prolilowych wymaga obecności AKG, tlenu oraz jonów żelaza (Fe²⁺). W sytuacji niedoboru tlenu, jak również przy obniżonym stężeniu AKG, aktywność tych enzymów zostaje ograniczona, co skutkuje stabilizacją HIF-1α. Nierozkładany czynnik HIF-1α inicjuje następnie ekspresję genów odpowiedzialnych m.in. za procesy neowaskularyzacji (tworzenie nowych, nieprawidłowych naczyń krwionośnych), produkcję erytrocytów, regulację metabolizmu energetycznego, apoptozę oraz nasilone podziały komórkowe.

Jak przyjmować AKG?

Alfa-ketoglutaran charakteryzuje się dobrą biodostępnością, szczególnie gdy występuje w postaci wapniowej (Ca-AKG). W celu wspierania zdrowego starzenia najczęściej zaleca się jego spożycie na poziomie około 1 g dziennie. W przypadku chorób przewlekłych wskazane jest zwiększenie dawki do co najmniej 1,8 g na dobę. Chociaż alfa-ketoglutaran jest uznawany za bezpieczny i zwykle dobrze tolerowany, przy bardzo dużych dawkach (powyżej 10 g dziennie), mogą wystąpić dolegliwości ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, wzdęcia, biegunka czy wymioty.

Literatura:

1. C. López-Otín, M. A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano iG. Kroemer, „Hallmarks of aging: an expanding universe” [Cechy charakterystyczne starzenia się: rozszerzający się wszechświat], Cell, tom 186, nr 2, s. 243–278, 2023, doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001.
2. N. Wu, M. Yang, U. Guar, H. Xu, Y. Yao i D. Li, „Alpha-Ketoglutarate: Physiological Functions and Applications” [Alfa-ketoglutaran: funkcje fizjologiczne i zastosowania], Biomolecules & Therapeutics, tom 24, nr 1, s. 1-8, 2016, doi: 10.4062/biomolther.2015.078.